Известный ещё по первой части Uncharted: Drake's Fortune искатель приключений Нэйтан Дрейк отправляется на поиски пропавшей несколько столетий назад тайной экспедиции Марко Поло. Кроме несметных богатств Дрейка интересует главная цель пропавшей экспедиции - таинственное тибетское царство Шамбала и мифический камень Чинтамани, который, согласно буддистской мифологии, обладает силой, способной исполнять желания и, более того, дать власть над Миром. Считается, что такие повелители как Тамерлан и Чингисхан обладали всего лишь крошечной частичкой Чинтамани. Однако не одного только Дрейка интересует древний артефакт. Играя за Натана Дрейка, игрокам придётся на протяжении всей игры сталкиваться с вооружённой до зубов группировкой, сравнимой с современной армией небольшого государства во главе с беспощадным лидером Зораном Лазаревичем.